La investigadora Ariella Hanker, referente internacional en el estudio de la resistencia a los tratamientos en cáncer de mama HR+, explica en esta entrevista los principales avances de su grupo de investigación y los retos que aún persisten para trasladar la medicina de precisión a la práctica clínica. Tras participar en una nueva sesión de CITAC Talks, la investigadora del Simmons Comprehensive Cancer Center de la UT Southwestern Medical Center (Texas, Estados Unidos) analiza el papel de los inhibidores de CDK4/6, las nuevas dianas terapéuticas y la creciente relevancia del microambiente inmunitario en la respuesta a los tratamientos.

— Los inhibidores de CDK4/6 han supuesto un auténtico avance para las pacientes con cáncer de mama HR+, pero en la mayoría de los casos acaba desarrollándose resistencia. ¿Qué sabemos hoy sobre los mecanismos que hay detrás de esa resistencia y qué queda aún por comprender?

Sabemos que la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 suele estar impulsada por la capacidad de las células tumorales para encontrar formas de eludir el control del ciclo celular, mientras que otras activan vías de señalización de factores de crecimiento que les permiten sortear la actividad de estos inhibidores.

Muchos de los primeros conocimientos sobre la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 procedieron de la secuenciación de nueva generación de tejido tumoral y biopsias líquidas obtenidas tras la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 combinados con terapia endocrina. Entre las alteraciones recurrentes identificadas en estos estudios se encontraban mutaciones de pérdida de función en RB1, PTEN y FAT1, amplificaciones de CCNE1 (ciclina E1) y FGFR1, así como mutaciones en ESR1.

Sin embargo, estos estudios son, en gran medida, correlacionales. Encontrar una alteración enriquecida tras la progresión no significa necesariamente que sea la responsable de la resistencia. Puede estar simplemente asociada a la progresión de la enfermedad, y a menudo resulta difícil distinguir si la resistencia se debe al propio inhibidor de CDK4/6, a la terapia endocrina o a la combinación de ambos tratamientos.

Aquí es donde los estudios de laboratorio adquieren un papel fundamental. Nuestro grupo, junto con otros, ha demostrado que alteraciones como la amplificación de FGFR1, las mutaciones en ESR1 y la activación de la vía RAS a través de la pérdida de NF1 o de mutaciones en KRAS pueden provocar directamente resistencia a los inhibidores de CDK4/6, tanto en monoterapia como en combinación con terapia endocrina.

Al mismo tiempo, estas alteraciones genómicas solo explican una parte de los tumores resistentes. Cada vez existen más evidencias de que los cambios transcriptómicos, epigenéticos y del microambiente tumoral también contribuyen a la resistencia, y estos mecanismos no genómicos siguen siendo mucho menos conocidos. Definir estas vías será fundamental para desarrollar la próxima generación de tratamientos.

— Entre las alteraciones que su equipo identifica como vulnerabilidades terapéuticas, ¿existe alguna diana o combinación de fármacos que considere especialmente prometedora para pacientes con tumores resistentes a los inhibidores de CDK4/6?

Me entusiasma especialmente la posibilidad de actuar sobre la vía RAS. Hemos observado que las alteraciones de pérdida de función en NF1 y las mutaciones oncogénicas en KRAS están presentes en aproximadamente un 12 % de los pacientes que desarrollan resistencia adquirida a los inhibidores de CDK4/6.

En estudios preclínicos demostramos que el inhibidor pan-RAS de reciente desarrollo daraxonrasib puede revertir la resistencia en estos modelos. Este hallazgo resulta especialmente alentador a la luz de los datos clínicos recientes que muestran una actividad significativa de daraxonrasib en pacientes con cáncer de páncreas avanzado.

A partir de estos resultados, estamos preparando un ensayo clínico para evaluar daraxonrasib en combinación con terapia endocrina en pacientes cuyos tumores hayan progresado tras el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 y presenten alteraciones patogénicas en NF1 o KRAS. Si tiene éxito, este enfoque podría ofrecer una estrategia terapéutica guiada por biomarcadores para un grupo relevante de pacientes con enfermedad resistente.

— La medicina de precisión promete tratamientos personalizados, pero la realidad clínica suele avanzar más despacio que la investigación. Desde su punto de vista, ¿cuáles son los principales obstáculos para trasladar estos hallazgos sobre resistencia a la práctica oncológica diaria?

Creo que todavía nos encontramos en las primeras etapas de una verdadera medicina de precisión. Actualmente tratamos a los pacientes, en gran medida, en función de categorías moleculares amplias, como la presencia de una mutación en PIK3CA o en HER2. Sin embargo, la biología es mucho más compleja que eso.

Mutaciones diferentes dentro de un mismo gen pueden presentar sensibilidades muy distintas a las terapias dirigidas, y las alteraciones somáticas o germinales coexistentes pueden influir de forma considerable en la respuesta al tratamiento, al igual que los mecanismos no genéticos, como los cambios epigenéticos o los relacionados con el microambiente tumoral. Aun así, en la práctica clínica actual suele considerarse que todas las mutaciones de un mismo gen son equivalentes.

El reto es que los ensayos clínicos convencionales no están diseñados para estudiar contextos moleculares altamente específicos que impliquen variantes individuales y combinaciones concretas de alteraciones. Para acercarnos a tratamientos realmente individualizados probablemente necesitaremos nuevos diseños de ensayos clínicos, bases de datos moleculares de mayor tamaño y enfoques basados en inteligencia artificial que ayuden a identificar y validar patrones clínicamente relevantes en perfiles genómicos complejos.

— Las células inmunitarias que rodean al tumor también parecen desempeñar un papel en la respuesta a la terapia hormonal. ¿Cómo encaja esa dimensión inmunológica en nuestro conocimiento actual sobre la resistencia en el cáncer de mama HR+?

Todavía existe una importante laguna de conocimiento sobre cómo influye el microambiente inmunitario tumoral en la respuesta al tratamiento y en el desarrollo de resistencia en el cáncer de mama HR+.

Durante muchos años se consideró que el cáncer de mama HR+ era un tumor inmunológicamente «frío», pero ahora sabemos que existe una considerable heterogeneidad biológica. Algunos tumores presentan una infiltración significativa de células inmunitarias, y estas poblaciones pueden influir en el comportamiento del tumor.

Recientemente, nuestro grupo y otros investigadores demostramos que los cánceres de mama HR+ en estadio temprano que presentan resistencia intrínseca a la terapia endocrina muestran una mayor infiltración de linfocitos T CD8+. También observamos que estas células inmunitarias, junto con la quimiocina CXCL11, pueden favorecer la proliferación de células tumorales de forma independiente de los estrógenos, proporcionando un posible vínculo mecanístico entre el microambiente inmunitario y la resistencia a la terapia endocrina.

Aún no está claro si esta misma biología se mantiene en la enfermedad avanzada. Curiosamente, la resistencia a los inhibidores de CDK4/6 parece asociarse a un paisaje inmunitario diferente, caracterizado por un microambiente más inmunosupresor, con menos células inmunitarias capaces de combatir el cáncer y una mayor presencia de poblaciones inmunitarias con capacidad supresora. Aunque estos hallazgos sugieren que el microambiente inmunitario puede desempeñar un papel importante en la resistencia terapéutica, este campo de investigación todavía se encuentra en sus primeras etapas y será necesario seguir trabajando para definir los mecanismos implicados e identificar nuevas oportunidades terapéuticas.